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Production d’isotopes radioactifs

Depuis le début des années 2000 une révolution technologique a profondément modifié les perspectives de la médecine nucléaire.

Cette révolution technologique a consisté dans l’introduction de l’imagerie TEP avec du 18FDG en pratique routinière de cancérologie nucléaire. Parallèlement, un progrès important a été accompli dans le développement de la radiothérapie vectorisée, principalement en radioimmunothérapie et en radiopeptide thérapie. Tous ces développements ouvrent de larges perspectives avec la disponibilité de nombreuses molécules vectrices qui sont actuellement évaluées dans des études précliniques et cliniques. Au-delà de la cancérologie, de nouveaux radiopharmaceutiques devraient être validés au cours des prochaines années, en cardiologie et en neurologie.

Dans ce contexte, il apparaît de nouveaux besoins de radioisotopes originaux, émetteurs de positons et émetteurs bêta - et alpha.

1- Imagerie TEP

Pour l’imagerie TEP, le fluor-18 est certainement le radio-isotope de choix à cause de ses caractéristiques radiophysiques favorables. Beaucoup de nouveaux vecteurs, dont la FLT, le F-MISO, la F-Choline, le FES et la F-DOPA, ont été cliniquement évalués et certains ont obtenu (F-DOPA), ou pourraient obtenir dans les prochaines années, une autorisation de mise sur le marché pour une utilisation en routine. Pourtant la courte période physique de 110 minutes du fluor-18 requiert une production dans un cyclotron situé à courte distance de chaque centre utilisateur. C’est pourquoi il y a de plus en plus d’intérêt pour des radioisotopes avec des courtes périodes physiques et qui peuvent être produits en générateur et particulièrement pour le [*gallium-68*] qui a une période physique de 68 minutes et dont le « père » est le germanium-68 dont la période physique est longue, de 271 jours. Un tel générateur a le grand avantage de pouvoir être utilisé pendant quelques mois dans un service de médecine nucléaire, mais le germanium-68 doit être produit dans un cyclotron de haute intensité du fait d’un faible rendement de production.

En outre les molécules fluorées ont une petite taille et en conséquence, une cinétique de distribution rapide après injection intraveineuse, ce qui est compatible avec la période physique relativement courte du fluor-18. Cependant, pour de plus grosses molécules vectrices, comme les anticorps ou plus généralement les immunoconjugués, la cinétique sanguine est beaucoup plus lente et la fixation tumorale maximale est observée relativement tard, quelques heures ou quelques jours après l’injection intraveineuse. Cet intervalle de temps n’est pas compatible avec la période physique de 110 minutes du fluor-18. Pour cette nouvelle application en imagerie TEP, appelée immuno-TEP, de nouveaux radioisotopes, avec des périodes physiques plus longues, sont nécessaires. [*L’iode-124*] est un émetteur de positons avec une période physique de 4,2 jours bien adaptée à la cinétique sanguine des anticorps pour l’immuno-TEP.

[*Le cuivre-64*], avec une période physique de 12,7 heures, est un autre émetteur de positons de grand intérêt qui est envisagé pour une production routinière.

Une autre application clinique, qui nécessite des radioisotopes avec des périodes physiques plus longues que celle du fluor-18, même pour les petites molécules avec une cinétique sanguine rapide, est le calcul dosimétrique pré-thérapeutique. Pour cette application, l’approche innovante consiste à prendre en considération des paires de radioisotopes émetteurs de positons et bêta-.

Compte tenu de l’actuelle utilisation routinière de l’iode-131 et de l’yttrium-90 pour le marquage des immunoconjugués et des peptides, les paires de radioisotopes les plus considérées sont l’iode-124/iode-131 et l’yttrium-86/yttrium-90. Pourtant, pour cette dernière paire, la haute énergie des rayonnements gamma, émis en abondance par l’yttrium-86, est un inconvénient majeur pour l’utilisation en routine de ce radioisotope.

Une autre paire de radioisotopes très sollicitée est le cuivre-64/cuivre-67 à cause des caractéristiques favorables des deux radioisotopes.

En cardiologie, le thallium-201 et le technetium-99m-MIBI (Cardiolite®) sont utilisés en pratique routinière depuis des décennies pour le diagnostic d’ischémie myocardique. Cependant la faible énergie du rayonnement gamma émis par ces radioisotopes nécessite une correction d’atténuation qui a des limites d’efficacité. Ces limites se traduisent par un pourcentage non négligeable de résultats faux positifs qui peuvent conduire à des coronarographies invasives inutiles.

Le [*rubidium-82*] est un radioisotope émetteur de positons qui se comporte comme le thallium-201 et est capté par le muscle myocardique. La haute énergie (511 keV) des photons d’annihilation permet de réaliser une correction d’atténuation efficace. En conséquence il a été clairement démontré que la spécificité diagnostique de l’imagerie TEP par rubidium-82 est significativement plus élevée que celle de l’imagerie SPECT avec du thallium-201 ou du technetium-99m-MIBI. Le rubidium-82 a une période physique très courte (75 secondes) et est produit en générateur par décroissance du strontium-82 qui a une période physique de 25,5 jours. Cette très courte période physique du rubidium-82 permet de réaliser l’imagerie stress et repos en moins de 30 minutes contre quelques heures avec l’imagerie SPECT utilisant du thallium-202 ou du technetium-99m-MIBI.

Le générateur strontium-82/rubidium-82 est utilisé aux USA depuis plus de 10 ans, mais actuellement, la capacité de production de hautes activités de strontium-82 est sérieusement limitée dans les centres de production.

2- Radiothérapie vectorisée

Les trois radioisotopes actuellement utilisés pour la thérapie sont l’iode-131, l’yttrium-90 et le lutetium-177. Ils couvrent une gamme d’énergie bêta- qui est bien adaptée aux tailles des petites tumeurs qui sont appropriées pour ce type de traitement. Cependant l’iode-131 émet un pourcentage relativement élevé de rayonnements gamma de haute énergie qui requiert des contraintes de radioprotection dont un confinement des malades dans des chambres radioprotégées pendant quelques jours. Ces contraintes limitent sérieusement le nombre des malades qui pourraient bénéficier de la radiothérapie vectorisée. En outre l’yttrium-90, émetteur bêta- de haute énergie, est fixé par la moëlle osseuse après relarguage à partir de l’agent chélatant couplé à la molécule vectrice. Il en résulte une irradiation de la moëlle osseuse qui limite l’activité injectée. De plus l’yttrium-90 n’émet pas de rayonnement gamma associé pour l’imagerie pré-thérapeutique et l’yttrium-86 émet un pourcentage trop élevé de rayonnements gamma de haute énergie pour une imagerie TEP en pratique routinière.

Un radioisotope d’intérêt, avec des caractéristiques radiophysiques et biologiques favorables, est le [*cuivre-67*] (période physique : 61,5 heures) qui a été évalué dans des études précliniques et cliniques depuis plus de 2 décennies. Comparé à l’iode-131 et à l’yttrium-90 dans un nombre limité d’études cliniques, le cuivre-67 a montré l’index thérapeutique le plus élevé. Pourtant sa production industrielle a été, jusqu’à maintenant, limitée par l’absence de cyclotrons de haute énergie (70 MeV) et haute intensité (quelques centaines de microampères) nécessaires pour la production de fortes activités pour les études cliniques. Le cyclotron ARRONAX pourra produire ces fortes activités.

Enfin les radioisotopes émetteurs de particules alpha sont de plus en plus pris en considération pour leur utilisation en alpha-thérapie du fait de leur transfert d’énergie (TEL) élevé qui leur donne un effet cytotoxique élevé particulièrement pour les petites grappes de cellules tumorales. Quelques radioisotopes émetteurs de particules alpha sont utilisables dont l’astate-211, le couple plomb-212/bismuth-212 et le couple actinium-225/bismuth-213. Le cyclotron ARRONAX produira de [*l’astate-211*] (période physique : 7,2 heures) pour des études précliniques et cliniques d’alpha-thérapie

Radionucléides produits par ARRONAX
Radionucléide Noyau cible Réaction nucléaire Section efficace (mbarns) Energie nécessaire (MeV)
64Cu Ni 64Ni(p,n) ≈ 675 15
68Ge Ga 69Ga(p,2n) ≈ 550 30
82r RbCl natRb(p,4n) ≈ 98 70
67Cu ZnO 68Zn(p,2p) ≈ 10 70